Bộ phim kể về cuộc phiêu lưu của Hyakkimaru, một cậu bé bị mất cả 48 bộ phận cơ thể do cha cậu hiến tế cho Thập Nhị Quỷ để đổi lấy thịnh vượng và bá quyền. Cậu được nuôi dưỡng bởi một bác sĩ tên Jukai, người tạo ra những bộ phận giả cho cậu. Cậu cũng gặp và kết bạn với Dororo, một cậu bé trộm vặt. Cùng nhau, họ đi khắp nơi để săn lùng và tiêu diệt những quỷ, để cậu có thể lấy lại những bộ phận cơ thể của mình.